Ryszard Kalisz od początku swojej kariery politycznej związany jest z lewicą. W trakcie studiów prawniczych na Uniwersytecie Warszawskim działał w Socjalistycznym Związku Studentów Polskich. W 1978 roku wstąpił do PZPR. Po ukończeniu studiów odbył aplikację sądową i adwokacką. W 1987 r. rozpoczął praktykę adwokacką. Działalność polityczną w III RP kontynuował w ramach ugrupowania Socjaldemokracja Rzeczpospolitej Polskiej. Jako przedstawiciel prezydenta w Komisji Konstytucyjnej Zgromadzenia Narodowego brał udział w pracach nad tekstem nowej konstytucji. Sprawował funkcję Sekretarza Stanu w Kancelarii Prezydenta Aleksandra Kwaśniewskiego. Od 1998 do 2000 r. był szefem Kancelarii Prezydenta RP. Zasiadał także w Biurze Bezpieczeństwa Narodowego.

Ryszard Kalisz był jednym z założycieli Sojuszu Lewicy Demokratycznej, partii powstałej jako koalicja mniejszych ugrupowań lewicowych. Pierwszy mandat poselski zdobył w 2001 roku. Na krótko zasiadał w komisji śledczej ds. afery Rywina. W 2004 r. w rządzie Marka Belki objął tekę ministra spraw wewnętrznych i administracji. Rok później podał się do dymisji w związku z aferą korupcyjną w Komendzie Głównej Policji. Dymisja nie została jednak przyjęta. W kolejnych wyborach z 2005 r. uzyskał najwięcej głosów wśród wszystkich kandydatów SLD. W przyspieszonych wyborach parlamentarnych z 2007 r. zdobył mandat z listy ugrupowania Lewica i Demokraci. W Sejmie nowej kadencji przewodził komisji śledczej do zbadania okoliczności śmierci Barbary Blidy.

Kalisz rozstał się z SLD w 2013 roku. Po jego wykluczeniu z partii stanął na czele swojego stowarzyszenia Dom Wszystkich Polska, współpracującego z ruchem Europa Plus Aleksandra Kwaśniewskiego. Startował w wyborach europejskich z 2014 r. jednak jego lista nie uzyskała wystarczającego poparcia.

Ryszard Kalisz prowadzi swoją praktykę adwokacką. Jest częstym gościem programów publicystycznych, gdzie komentuje aktualne wydarzenia w polskiej polityce. Trafił też na łamy plotkarskich magazynów za sprawą nowego związku z młodą prawniczką i narodzin kolejnych dzieci.